Note d'investissement : covid-19, état des lieux des connaissances et des recherches

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Plus de 6 mois après que l’OMS ait déclaré l’état de pandémie, le SARS-CoV-2 continue de faire des ravages. Ce document se propose de faire un état des lieux des avancées sur les connaissances scientifiques et sur certains candidats traitements prometteurs indiqués dans la lutte contre le COVID-19.

Nos équipes d'investissement ventures (startup et innovation) ont durablement bâti une thèse d'investissement en lien avec les problématiques actuelles du secteur de la santé. Sa mise en application depuis 2015 nous a permis de sélectionner des sociétés innovantes et à fort potentiel telle qu'Osivax, biotech spécialisée dans le développement de vaccins contre les virus respiratoires (grippe et coronavirus). Aujourd'hui les investissements dans la santé (dits "healthcare") comptent pour près de 30% du portefeuille Anaxago Ventures.

Dans une logique de maintien de son expertise et afin d'accompagner au mieux ses participations, Anaxago suit les sujets d'actualité du domaine médical et des biotechnologies avec attention. Le virus du SARS-CoV-2, responsable de la maladie du COVID-19 ne fait pas exception.

Mais plus de 6 mois après que l’OMS ait déclaré l’état de pandémie le 11 mars dernier, que sait-on sur ce virus ? Où en sont les traitements ? Quand peut-on espérer un vaccin ? Cette note rédigée par nos équipes vous propose de faire un état des lieux des avancées sur les connaissances scientifiques et sur certains candidats traitements prometteurs indiqués dans la lutte contre le COVID-19.


CONTEXTE

Le SARS-CoV-2 est un coronavirus identifié comme un agent pathogène provenant de ville de Wuhan, dans la province chinoise du Hubei. La maladie causée par ce virus a été nommée COVID-19 et les symptômes les plus fréquents comprennent la fièvre et les maux de têtes, la toux ou encore les douleurs musculaires.

Plus de 6 mois après que l’OMS ait déclaré l’état de pandémie le 11 mars dernier, le SARS-CoV-2 continue de faire des ravages. Le virus poursuit sa progression et face à l’évolutions du nombre de nouveaux cas, l’entrée dans la tant redoutée « deuxième vague » est aujourd’hui évidente. Le retour à un semblant de normalité ne se fera que par le développement d’un traitement préventif ou curatif.


UN POINT SUR LES CHIFFRES

Malgré les mesures mises en place, plus de 30 millions de cas ont été recensés dans le monde et le nombre de décès devrait dépasser officiellement le million dans les prochains jours. L’OMS s’attend d’ores et déjà à un total de 2 millions de morts dus au COVID-19 avant qu’un vaccin ne soit disponible.


Figure 1 – Évolution des cas et décès dans le monde liés au COVID-191

Le taux de létalité reste très variable selon les pays et nombre d’entres eux peinent à aplanir la courbe épidémique. Sur les 10 pays les plus affectés, 6 voient toujours le nombre de nouveaux cas en progression d’un jours sur l'autre2.

Figure 2 – Évolution des nouveaux cas confirmés journaliers (moyenne sur 7 jours glissants)2

UN VIRUS COMPLEXE, ÉTAT DES LIEUX DES CONNAISSANCES

Depuis la découverte du SARS-CoV-2 le 09 janvier 2020, une forte mobilisation internationale des équipes de recherches ont permis des avancées spectaculaires en termes de connaissances sur ce coronavirus. Des progrès nécessaires  pour concevoir et sélectionner le traitement le plus efficace. Retour sur l’état des connaissances.

  1. Mutations, quelles conséquences ?

Tous les virus mutent lorsqu’ils infectent un hôte et le SARS-CoV-2 ne fait pas exception à la règle. Ces mutations ont d’ailleurs permis aux épidémiologistes de retracer la propagation du virus. L’enjeu reste cependant d’identifier celles qui pourraient modifier ses propriétés et rendre le virus plus ou moins virulent et infectieux, ou bien diminuer l’efficacité potentielle des vaccins en réduisant la capacité de notre système immunitaire à reconnaître le pathogène.

Une étude parue dans Cell montre que la mutation du 614ème acide aminé de la protéine « Spike » (responsable de l'entrée du virus dans nos cellules) semble avoir favorisé sa transmissibilité3. A ce jour, la mutation « D614G » se retrouve désormais dans la quasi-totalité des échantillons humains de SARS-CoV-2 du monde. Les résultats d'une seconde étude mettent en évidence d'autres mutations provoquant la perte de matériel génétique du SARS-CoV-2 avec pour conséquence une infection moins virulente (plus faible probabilité de symptômes sévères chez les patients infectés)4.

Aujourd’hui encore, les perspectives d’évolution du virus sont floues car le virus mute lentement. Cependant, rien ne semble contrevenir au développement d’un vaccin.

  1. Les modes de transmission

Selon Richard Martinello, Professeur spécialisé en maladies infectieuses à Yale School of Medicine et Directeur médical au Yale New Heaven Hospital, il est nécessaire de connaître précisément le mode de transmission du virus pour endiguer efficacement la propagation de l’épidémie.

Les données actuelles suggèrent que l’épidémie se propage par contact direct ou indirect avec une personne infectée par le biais de sécrétions buccales et nasales5. D’autre part, des études ont également montré la stabilité du virus sur différentes surfaces, notamment sur le plastique et l’acier inoxydable. Plus récemment, certaines études ont mis en avant le risque que représente la transmission par aérosol. Les résultats indiquent que de microgouttelettes transportant le virus pourraient rester en suspension pendant plusieurs minutes, voire plusieurs heures6. Il existe cependant une grande variabilité de résultats quant à la durée de vie du virus présent dans ces gouttelettes et sur la quantité de particules nécessaires pour déclencher une infection.

À date, il est admis que l’infection virale est principalement aéro et manuportée. La mise en place des « gestes barrières » est en ce sens indiquée pour limiter la propagation virale.

  1. Une forte variabilité selon les cas

Une des caractéristiques les plus marquantes de la pandémie de COVID-19 est le spectre de gravité de la maladie selon les cas.

Outre l’âge, des facteurs de comorbidités expliquant ces variations ont rapidement été identifiés : affectations cardiovasculaires, obésité, diabète, hypertension artérielle ou encore pathologies respiratoires7.

Pour expliquer ces variations, certains chercheurs se tournent également vers l’analyse du génome humain. D’après une étude portant sur 4 000 patients italiens et espagnols, il pourrait y avoir un lien entre les cas graves de COVID-19 et la présence d’une variante du gène déterminant le groupe sanguin ABO8.

Une équipe dirigée par Jean-Laurent Casanova, immunologiste à l’Université Rockefeller de New York recherche des mutations qui pourraient jouer un rôle significatif dans l’évolution de la maladie. En effet, l'extrême sensibilité à d'autres infections comme la tuberculose et le virus Epstein-Barr a été mise en évidence par des mutations dans des gènes isolés. Il pourrait en être de même pour certains cas de COVID-19.

  1. La question fondamentale de l’immunité

Chercheurs, médecins et politiques se posent aujourd’hui une seule question : Le système immunitaire humain est-il capable de protéger nos organismes, comment et pour combien de temps ?

Une question cruciale pour comprendre d’une part si les personnes remises du Covid-19 peuvent revenir à des habitudes « pré-pandémiques » et si le développement d’un vaccin pourra représenter une solution durable pour protéger les populations.

Notre système immunitaire orchestre un arsenal d’outils biologiques et moléculaires lui permettant de repousser quotidiennement des envahisseurs pathogéniques. Il possède notamment un système capable de s’éduquer tout au long de la vie pour devenir très spécifique de nouveaux pathogènes et les éliminer avec une spécificité redoutable. Il produit et sélectionne notamment des lymphocytes B capable de fabriquer des anticorps neutralisant les virus. Les lymphocytes T, quant à eux, patrouillent l’organisme et détruisent in situ les cellules infectées, limitant les capacités de réplication des virus.

L’infection enrayée, l’organisme épargne ces lymphocytes en gardant une réserve mobilisable rapidement en cas de nouveau challenge avec un même virus. Ces cellules hautement spécifiques de virus perdurent pour certaines des décennies durant dans nos organismes. Toutefois, cette immunité est variable selon différents paramètres tels que la présence d’autres pathologies, l’âge, le sexe et l’intensité d’une infection :

  • Une étude de juin 2020 a montré que les niveaux d’anticorps neutralisants – qui se lient aux protéines virales et empêchent l’infection – restent élevés plusieurs semaines après l’infection9. Un niveau qui serait corrélé à la gravité de l’infection selon George Kassiotis, immunologiste au Francis Crick Institute de Londres. Cependant, il est encore difficile de déterminer le niveau d’anticorps nécessaires pour éviter une réinfection.
  • Selon des chercheurs de l’Université de Yale, les individus de sexe masculin produiraient davantage de cytokines. Ces cellules, chargées de recruter les cellules immunitaires sur le site de l’inflammation, peuvent dans certains cas sur-réagir et aggraver l’infection. On parle alors d’un « orage cytokinique », pouvant conduire au décès.

La variabilité des symptômes présents chez les patients atteints de la Covid-19 n’est pas encore tout à fait élucidée. La présence d’individus asymptomatiques ou présentant des symptômes faibles peut s’expliquer en partie par le fait que d’autres coronavirus circulent à haute fréquence l’hiver - la plupart ne provoquant que de simples rhumes sans gravité. L’immunité induite contre ces autres coronavirus pourrait protéger totalement ou en partie certains individus contre le SARS-Cov-2. Ce phénomène est nommé immunité-croisée. Toutefois, d’autres études sont nécessaires pour valider cette hypothèse. L’impossibilité actuelle à prédire l’évolution des symptômes favorise d’autant l’importance du développement d’un vaccin efficace et sûr.

Dans le cadre du développement d’un vaccin, l’objectif est d’atteindre une « immunité stérilisante » visant à induire une réponse immunitaire capable de protéger un maximum d’individus sur la durée la plus longue possible. Les résultats des premiers essais cliniques sont à ce titre encourageants : les candidats vaccins provoquent de fortes réponses immunitaires, signe de leur probable efficacité à induire une immunité. Reste à connaître maintenant la durée de persistance de cette dernière.

LE VACCIN, LA MEILLEURE ARME FACE AU COVID-19

Malgré les progrès constants en termes de connaissances sur le virus et son mode de fonctionnement, des questions fondamentales restent encore sans réponses complètes. Face à l’ampleur de la pandémie et au bilan humain et économique qui s’alourdit, la mise au point d’un vaccin reste la meilleure solution.

  1. Rappel du mode d’action d’un vaccin*

Le but des vaccins est d’entraîner et de stimuler le système immunitaire à reconnaître efficacement et spécifiquement des agents pathogènes pour prémunir le vacciné contre la survenue d’une maladie. Le vaccin contient un « antigène », élément caractéristique du pathogène ciblé, rendu inoffensif et reconnu comme étranger par l’organisme. Cela va déclencher une réaction immunitaire mémoire afin de protéger l’individu sur le long terme.

*Simplifiée

  1. Cycle de développement d’un vaccin*

Phase pré-clinique : tests in vitro sur cellules en laboratoire puis in vivo sur l’animal afin de confirmer l’intérêt du candidat vaccin et constitution d’un dossier réglementaire pour mener les études cliniques.

Phase clinique (essais cliniques sur l’Homme) :

  • Phase I : tests sur un nombre limité d’individus pour évaluer la toxicité du candidat vaccin et son immunogénicité (capacité à générer une réponse immunitaire) ;
  • Phase II : tests sur une ou plusieurs centaines d’individus pour confirmer l’innocuité du candidat vaccin et montrer que la réaction immunitaire générée est associée à une protection durable ;
  • Phase III : tests sur plusieurs milliers d’individus répartis en plusieurs catégories pour valider l’efficacité du vaccin à grande échelle et dresser un profil bénéfices/risques.

Malgré la complexité inhérente au développement d’un vaccin, plusieurs laboratoires pharmaceutiques et sociétés biotech tels que Pfizer, J&J, Novavax ou encore Sinovac affirment pouvoir mettre au point un vaccin en 12 ou 18 mois. Comment réussir une telle prouesse ?

Solution #1 : Mener plusieurs essais cliniques en même temps

Solution #2 : Démarrer la fabrication à grande échelle du vaccin pendant les phases cliniques pour le distribuer immédiatement en cas de validation

Solution #3 : Pour les candidats vaccins en Phase III, la réalisation en parallèle d’une « étude de challenge » pourrait faire gagner plusieurs mois dans le processus. Une telle étude consiste à exposer intentionnellement des sujets vaccinés et en bonne santé à l’agent infectieux. Une étude étendue sur l’innocuité du vaccin, combinée à une étude de challenge pourrait même remplacer la Phase III.

Cela pose cependant plusieurs questions éthiques. Le risque de décès du COVID-19 des jeunes individus est particulièrement faible mais il est impossible de garantir l’absence d’impact sur la santé des sujets, qu’autant qu’il n’existe pas de traitement efficace contre la maladie.

*Simplifiée

  1. Pourquoi tant de difficultés ?

  • L’efficacité d’un vaccin reste un enjeu majeur notamment pour les personnes vulnérables. Les vaccins contre la grippe actuellement sur le marché ont une efficacité de l’ordre de 40% en moyenne, ce qui explique les centaines de milliers de morts chaque année. Face à l’urgence actuelle, les autorités américaines ont annoncé être prêtes à autoriser un vaccin assurant une efficacité de 50% contre le COVID-19. Selon Anthony Fauci, Directeur du NIH, les chercheurs espèrent tout de même atteindre 75% d’efficacité.
  • La sévérité du COVID-19 semble être due à une réponse immunitaire excessive et/ou inadéquate. Le vaccin pourrait générer une telle réponse et provoquer une facilitation de l’infection par les anticorps. Malheureusement, il n’est pas possible d’étudier ce phénomène sans exposer les sujets au SARS-CoV-2.
  • Enfin, il est nécessaire produire une quantité massive de vaccins à un prix abordable pour enrayer la pandémie.

« Il ne s'agit pas seulement de trouver un vaccin efficace, mais également d'être en capacité de produire plusieurs milliards de doses »

Alexandre Le Vert, CEO d’OSIVAX, société biotech spécialisée dans le développement de vaccins contre les maladies infectieuses (portefeuille Anaxago Healthcare)

LES DIFFÉRENTES APPROCHES VACCINALES

  1. Les vaccins viraux

L’agent infectieux lui-même peut être utilisé. Cette méthode consiste à utiliser une copie affaiblie (vivante) ou inactivée (morte) du virus. Ces vaccins très efficaces nécessitent toutefois des tests de sécurité approfondis.

Virus atténués (vivants)
Ce type de vaccin contient l’agent infectieux vivant, affaibli par différents procédés pour le rendre inactif – comme le faire passer à travers des cellules animales ou humaines jusqu’à ce qu’il acquière une mutation le rendant moins apte à provoquer la maladie.

Virus inactivés
Ces vaccins contiennent le virus sans aucun pouvoir infectieux grâce à un procédé physico-chimique.

  1. Les vaccins à vecteur viral

Certaines équipes travaillent sur les vecteurs viraux. Dans ce cas, un autres virus est génétiquement modifié en laboratoire pour servir de véhicules à des éléments vaccinaux. Par exemple, le virus de la rougeole pourrait être modifié de façon à ce qu’il ne provoque pas de maladie et produise les mêmes protéines que le SARS-CoV-2.

Vecteur viral multiplicatif
Ces vaccins sont généralement sûrs et provoquent une forte réponse immunitaire. Cependant, l'immunité existante contre le vecteur viral (dans notre exemple, le virus de la rougeole) pourrait réduire l'efficacité du vaccin.

Vecteur viral non-multiplicatif
Aucun vaccin actuellement sur le marché n'utilise cette méthode, mais ce type de vecteur est bien connu. Des injections de rappel pourraient être nécessaires pour induire une immunité de longue durée.

  1. Les vaccins à base d’acide nucléique (ADN et ARN)

L’objectif est d’injecter de l’acide nucléique modifié dans les cellules humaines qui produisent ensuite des copies des protéines du virus. Ces vaccins devraient être sûrs, relativement simples à développer et pourraient ne pas nécessiter d’adjuvants. Cependant, aucun vaccin homologué chez l’Homme n'utilise cette technologie pour l’instant.

  1. Les vaccins à base de protéines

De nombreux chercheurs travaillent sur une piste qui consiste à utiliser des fragments de protéines ou des enveloppes protéiques qui imitent l’enveloppe du coronavirus.

Sous-unités protéiques
Les vaccins « sous-unités » comprennent une fraction de protéine du virus. Pour fonctionner, ils pourraient cependant nécessiter des adjuvants et des doses multiples.

Particules Pseudo-Virales (PPV)
Les PPV sont assimilables à des enveloppes vides qui sont obtenues par assemblage de protéines du virus. Elles ne contiennent aucun matériel génétique et ne sont pas infectieuses. Les vaccins PPV peuvent déclencher une forte réponse immunitaire, mais ils peuvent être difficiles à fabriquer.

LES DIFFÉRENTES APPROCHES THÉRAPEUTIQUES

Comme indiqué précédemment, le développement d’un vaccin est long et complexe. Dans l’attente, il est important de parvenir à la mise au point d’un thérapeutique permettant de prévenir ou pallier aux symptômes du COVID-19.

Une des premières solutions envisagées réside dans l’utilisation de médicaments déjà sur le marché (traitement de reconversion). Les chercheurs se penchent aussi sur le développement de nouveaux traitements. Comme pour les vaccins, différentes approches sont étudiées.

  1. Les anticorps

Pour prévenir ou traiter une maladie, les scientifiques peuvent utiliser des anticorps issus du sang d’individus qui se sont immunisés contre l'infection (plasma de convalescent) ou utiliser des anticorps fabriqués en laboratoire qui neutraliseront le virus. Pour l’heure, ces méthodes n’ont pas aboutit à des résultats probants. Une autre méthode innovante consiste à produire des anticorps dérivés d’animaux génétiquement modifiés.

  1. Les antiviraux

Comme tous les virus, le SARS-CoV-2 utilise nos cellules comme hôtes pour se multiplier. Plus précisément, le virus va pénétrer nos cellules et détourner à son profit leur capacité à se répliquer. Les traitements antiviraux visent à bloquer une ou plusieurs étapes de ce processus.

  1. Les thérapies cellulaires

Les thérapies cellulaires consistent à utiliser des cellules vivantes pour traiter une maladie spécifique. Les chercheurs prélèvent des cellules chez le patient (thérapies "autologues") ou chez un donneur (thérapies "allogéniques"). Ces cellules peuvent également être modifiées génétiquement avant d’être transférées.

  1. Les traitements à base d’ARN

Les molécules d’acide ribo-nucléique (ARN) portent les instructions qui indiquent à nos cellules comment fabriquer les protéines dont elles ont besoin. Des molécules d’ARN modifiées pourraient être administrées aux patients pour bloquer la fabrication de protéines spécifiques nocives ou pour fabriquer des protéines utiles.

  1. Les dispositifs médicaux

L’utilisation de dispositifs médicaux est également étudiée. Par exemple, des systèmes de purification du sang qui pourraient permettre de filtrer les protéines en excès comme les cytokines (et ainsi éviter les orages cytokiniques), ou encore filtrer les toxines à l’origine de défaillance respiratoire.

  1. Logiciels d’analyse des composés existants

Les instituts et les laboratoires disposent de véritables bibliothèques de médicaments développées pour explorer leur potentiel dans le traitement de diverses maladies. Des outils basés sur l’intelligence artificielle ont été mis au point pour trouver un médicament et en faire un traitement de reconversion, ou même pour identifier de nouvelles molécules qui pourrait s’avérer efficaces contre le COVID-19.

Zoom sur l’approche de la société XENOTHERA

Xenothera est une biotech française qui développe des thérapies innovantes pour répondre à des besoins thérapeutiques majeurs en immunologie et en oncologie. Sa plateforme technologique brevetée permet de produire des anticorps « polyclonaux » dérivés d’animaux génétiquement modifiés. Ce mélange d’anticorps produit par différents clones de lymphocytes B permet de reconnaître plusieurs antigènes sur un même micro-organisme étranger (à la différence des anticorps monoclonaux) et a déjà démontré des résultats très prometteurs.

La société est en phase II pour son traitement XAV-19 contre le COVID-19. L’objectif de ce traitement est d’empêcher l’aggravation de la maladie en début d’hospitalisation. Face au potentiel de son traitement, la société a reçu près de 10 M€ de financements de la part de ses investisseurs historiques, de Bpifrance et de l’UE.

ÉTAT DES LIEUX DES DÉVELOPPEMENTS

À date du 28 septembre 2020, 528 travaux de recherches sont en cours pour trouver un vaccin ou un traitement

**Mécanisme vaccinal inconnu ou vaccin hors catégorie.
Figure 3 - Typologie des vaccins en développement contre le COVID-1910

Il existe actuellement 212 vaccins en cours de développement contre 120 au 15 mai dernier. Les vaccin à base de protéines (sous unités et PSV) restent les plus représentés. Ils consistent à utiliser des fragments de protéines ou des enveloppes protéiques qui imitent l’enveloppe du coronavirus.

Figure 4 – État du développement vaccinal11,12

34 vaccins sont aujourd’hui en test sur l’Homme (phase clinique), dont 8 en phase III, un indice encourageant dans l’espoir de voir un vaccin prêt pour le début de l’année prochaine. Le nombre de vaccins en phase clinique reste cependant relativement faible compte tenu de la concentration des investissements. La CEPI11 a injecté plus de 900 millions de dollars dans 9 projets de vaccins, tandis que le gouvernement américain (BARDA12) a dépensé des milliards sur une poignée de candidats.

Figure 5 - Typologie des traitements en développement contre le COVID-1913

Parmi tous ces travaux recherches, 316 sont dédiés à la découverte ou la mise au point d’un traitement. L’anticorps est l’approche thérapeutique la plus représentée. En effet, cette thérapie est bien connue des immunologistes : plus de 100 anticorps monoclonaux sont déjà commercialisés.

LE PELOTON DE TÊTE DANS LA COURSE AU VACCIN

Figure 6 –Candidats vaccins contre le COVID-19 les plus avancés, classés par date d’entrée dans leur dernière phase de développement et après annonce publique du dosage lors d’un essai13,14 (28/09/2020). Liens vers les protocoles d'essais en bas de page.

Après une suspension le 9 septembre dernier suite à l’apparition d’une « maladie potentiellement inexpliquée » chez un des 30 000 participants de l’étude, les essais du candidat vaccin de l’Université d’Oxford et d’AstraZeneca ont repris le 14 septembre (à l’exception de l’essai aux États-Unis). Il à l’heure actuelle le projet le plus avancé.

À QUOI S’ATTENDRE POUR LES PROCHAINS MOIS ?

Les chances de voir en 2021 un vaccin efficace, sans danger, validé par les autorités, produit massivement et à un coût maîtrisé en vue d’une distribution mondiale existent mais sont faibles. Dans les conditions actuelles, les scientifiques s’accordent sur un point : ce coronavirus va rester d’actualité.

  • Il est évident que l’été n’a pas arrêté le virus, mais le temps chaud pourrait le rendre plus facile à contenir dans les régions tempérées. Dans les régions qui se refroidiront au cours du second semestre 2020 telles que l’Europe et l’Amérique du Nord, les experts tels qu’Akiko Iwasaki, immunologiste à Yale School of Medicine, tablent sur une probable augmentation de la transmission du SARS-CoV-2 à l’image des autres virus respiratoires humains qui suivent des oscillations saisonnières et conduisent à des épidémies hivernales.
  • Des études montrent notamment que l’air sec hivernal améliore la stabilité et la transmission des virus respiratoires et que la défense immunitaire des voies respiratoires pourrait être affaiblie par l'inhalation d'air sec15.
  • Enfin, comme l’explique Richard Neher, biologiste informaticien à l’Université de Bâle, par temps froid les individus sont plus susceptibles de rester à l’intérieur où le risque de transmission du virus par gouttelettes est plus important.

Il est donc fort probable qu’une vague épidémique de COVID-19 se produise chaque hiver. Pour mettre un terme à la pandémie et à la menace qui plane, le virus doit être éliminé de la surface de la terre – ce qui, de l'avis de la plupart des scientifiques est quasiment impossible en raison de son ampleur - ou l’immunité des individus doit être renforcé suffisamment par des infections ou un vaccin. Selon les pays, on estime que 55 à 80 % de la population doit être immunisée pour que cela puisse se faire16, et le chemin pour y parvenir est encore long.

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Crédit photo : Erick McLean, Unsplash

Liens des essais cliniques les plus avancés :

Sources :

  1. ECDC, Our World in Data (en savoir plus)

  2. Coronavirus Resource Center, John Hopkins University & Medecine (en savoir plus)

  1. Korber et al., Cell, August 2020 (en savoir plus)

  1. B.E. Young et al., The Lancet August 2020 (en savoir plus)

  1. WHO (en savoir plus)

  1. N. Van Doremalen et al, New England Journal of Medicine (NEJM), April 2020 (en savoir plus)

  1. CDC (en savoir plus)

  1. D. Ellinghaus et al., NEJM, June 2020 (en savoir plus)

  1. Q-X Long et al. Nature Medicine, June 2020 (en savoir plus)

  1. WHO, Landscape of COVID-19 candidate vaccines (en savoir plus)

  1. Coaliation for Epidemic Preparedness Innovations (en savoir plus)

  2. Biomedical Advanced Research and Development Authority (en savoir plus)

  3. Milken Institute, vaccine & treatment tracker (en savoir plus)

  1. WHO Landscape of COVID-19 candidate vaccines (en savoir plus)

  1. Seasonality of Respiratory Viral Infections, M. Moriyama et al.  Annu. Rev. Virol – 09/2020 (en savoir plus)

  1. Herd immunity, K. On Kwok et al. - 03/2020 (en savoir plus)